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帕金森病显著影响运动功能及社会心理健康，运动康复对其症状管理至关重要。然而，患者及其家属对其益处的认知有限，阻碍了依从性。本研究探讨了中国帕金森病患者及家属对运动康复的感知知识、态度和实践。一项横断面调查于2024年9月1日至10月21日开展，采用自行设计的问卷，收集了来自27个省份的1082份患者及家属的回复。参与者平均年龄51.64岁，其中53.2%为男性。感知知识、态度和实践的平均得分分别为12.72、27.59和49.37。各维度间存在显著正相关，感知知识与态度及实践均呈强关联。中介效应分析显示，感知知识既直接又通过态度间接与实践相关，提示其在康复相关行为中的重要作用。总体而言，帕金森病患者及其家属对运动康复表现出中等水平的感知知识和积极态度。加强有针对性的教育可提高其认知，从而促进更好的实践，这可能有助于改善疾病管理和患者结局。

早期帕金森病（PD）表现为细微的运动症状，给及时诊断带来困难。我们开发了一种基于可穿戴传感器和卷积神经网络（CNN）的无创检测框架，在6分钟步行测试中实施。从78例早期PD患者和50例对照者的六个身体部位收集了时间序列数据。分析了直线行走片段，并额外提取了34个非线性步态特征，以通过可解释的机器学习模型补充深度学习。CNN利用第一分钟直线行走期间的左臂陀螺仪数据达到了95.6%的准确率。时间分析表明，在1-2分钟的测量窗口内，分类性能保持相对稳定，提示短时步态评估在早期PD检测中的潜在效用。基于特征的机器学习模型使用精简后的选定非线性特征，其性能与使用全部特征集的模型相当，并在测试早期和晚期间隔观察到峰值区分能力。尽管最高准确率来自第一分钟的CNN分析，但多段评估揭示了可解释特征所捕获的互补性时间依赖性运动特征。这些发现表明，短时直线行走数据能够实现准确高效的早期PD筛查，而多段分析则能提供对早期运动功能障碍更全面且更具生理意义的表征。

α-突触核蛋白（αSyn）是一种固有无序蛋白，其通过形成两亲性α-螺旋实现的可逆膜结合对其功能至关重要，并可能参与帕金森病的病理过程。在哺乳动物中，αSyn在N端组成性乙酰化，这一修饰改变了其结构倾向性以及与脂质双层的相互作用。在此，我们通过构建一系列系统性改变N端螺旋倾向性和物理化学性质的αSyn变体，解耦了N端乙酰化的结构贡献与化学贡献：未修饰αSyn（αSyn_Unmod）、N端带天冬酰胺的αSyn（αSyn_Asn）、N端乙酰化αSyn（αSyn_Acetyl）以及N端琥珀酰化αSyn（αSyn_Succinyl）。圆二色光谱和核磁共振测量显示，所有三种修饰均增加了前约10-12个残基内的α螺旋采样，形成了N端螺旋性的层次结构（αSyn_Succinyl > αSyn_Acetyl > αSyn_Asn > αSyn_Unmod）。然而，荧光相关光谱揭示，在几种不同脂质组成下，溶液中增强的螺旋性并不严格与脂质双层亲和力相关；相反，膜结合受N端化学性质、脂质组成和双层曲率的影响更强。总体而言，这些结果强调了修饰如何调节αSyn与结合伙伴的相互作用，为理解该修饰如何调控αSyn功能提供了机制性见解。对于脂质双层，N端乙酰化通过调节αSyn的结构和物理化学性质来增强其结合。

神经系统疾病是指一类影响大脑、外周神经和脊髓，并损害社会情感、认知、运动及感觉功能的多种疾病。阿尔茨海默病、多发性硬化症、帕金森病、亨廷顿病和肌萎缩侧索硬化症是众所周知的神经退行性疾病，影响着全球数百万人。尽管先进技术与纳米药物递送系统已取得进展，但针对神经系统疾病的药物研发成功率仍然极低。在包括胃肠道刺激、快速代谢和低稳定性在内的诸多限制因素中，血脑屏障成为神经系统疾病药物开发与应用的关键挑战之一。这些挑战要求我们采用创新方法，开发具有成本效益的治疗策略。药物重定位——即发现现有药物的新治疗用途——是一种前景广阔的药物发现方法，可用于探索复杂神经系统疾病的潜在治疗方案。本综述旨在探讨药物重定位在主要神经系统疾病（包括多发性硬化症、阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症、亨廷顿病、中风及神经精神疾病）中的重大进展。重点讨论了人工智能辅助药物重定位的潜在作用，以及通过理解生物学机制发现这些神经系统疾病新药的方法。本文还审视了当前药物重定位面临的挑战，并对人工智能辅助药物重定位的现有机遇与局限性进行了批判性评述。

α-突触核蛋白（aSyn）聚集成形态异质的神经内包涵体（即路易小体）是帕金森病（PD）的标志性病理特征；然而，我们对其形成机制和异质性的理解仍不完整。本文提出了一种人同基因诱导多能干细胞来源的多巴胺能神经元（iDA）模型，该模型忠实再现了路易小体神经病理学的多样化生化、形态和超微结构特征。iDA模型精确复现了神经突与胞体aSyn病理之间的时序关系，并重现了人PD组织中aSyn聚集体所呈现的蛋白质组、翻译后修饰及形态多样性。此外，本研究为理解不同aSyn纤维化途径以及aSyn纤维与膜性细胞器的复杂相互作用如何塑造路易小体样包涵体的形态多样性提供了关键见解。该模型可作为研究病理形成、成熟及神经元功能障碍机制的多功能平台，并为开发兼顾PD及相关突触核蛋白病中aSyn病理多样性的诊断与治疗方法提供了工具。

中枢神经系统（CNS）长期以来由于血脑屏障、缺乏传统淋巴引流以及独特的免疫微环境，一直被认为是免疫豁免器官。然而，近期神经免疫学研究表明，CNS通过脑膜淋巴管、淋巴系统及边界相关巨噬细胞与外周免疫系统维持持续通讯。这一范式转变使三级淋巴结构（TLS）——由慢性炎症、感染或肿瘤诱导的异位淋巴样聚集体——成为神经免疫相互作用中的关键角色。TLS在神经炎症中发挥双重作用。在病毒性脑炎等感染性疾病中，它们促进局部抗体产生和T细胞反应，协助清除病原体。相反，在多发性硬化、自身免疫性脑炎、阿尔茨海默病和帕金森病中，TLS可能维持慢性炎症、驱动自身抗体产生并加速神经退行性变。本综述系统总结了TLS在不同神经系统疾病中的组成、诱导机制及功能异质性。我们探讨了它们在神经炎症中的保护性与致病性作用，并强调了其诊断价值及治疗潜力，旨在为神经免疫疾病的精准干预提供新见解。

人类儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）是神经精神疾病的关键靶点。抑制COMT以阻止左旋多巴（L-DOPA）代谢是帕金森病（PD）治疗的重要策略。虽然临床使用的COMT抑制剂主要基于硝基儿茶酚结构，但它们常引起不良反应，促使人们开发更安全的非硝基儿茶酚替代品。在本研究中，通过使用基于荧光的可视化抑制剂筛选方法筛选一系列天然黄酮类化合物，黄芩素（BA）被鉴定为一种有效的COMT抑制先导化合物。随后，多维度结构优化解决了BA的药物可及性缺陷，得到化合物BA24，与BA相比，其细胞COMT抑制活性提高了26倍，代谢稳定性、膜通透性和口服生物利用度分别提高了约10倍。机制上，BA24通过结合儿茶酚口袋竞争性抑制COMT，K_i值为89.28 nM。此外，BA24表现出良好的安全性，并在大鼠中显著调节了左旋多巴代谢。同时，本研究全面探讨了黄酮类化合物作为COMT抑制剂时结构特性、抑制活性和代谢稳定性之间的关系。总之，这项工作不仅提供了一种新型非硝基儿茶酚COMT抑制剂，具有良好安全性和体内外强效抗COMT作用，还为优化黄酮类化合物作为先导化合物的药物可及性提供了宝贵见解。

背景与目的：帕金森病（PD）是一种进行性神经退行性疾病，步态障碍是其常见且致残的临床特征。本研究旨在探讨初发PD患者中纹状体多巴胺转运体（DAT）可用性与灰质（GM）体积对定量步态障碍的独立贡献及中介作用。 方法：在这项前瞻性研究中，我们在原州世福兰斯基督教医院连续招募了符合英国脑库临床标准的初发PD患者，以及无局灶性神经症状和帕金森综合征的健康对照（HC）。所有受试者均接受基于GAITRite的步态分析，患者还接受了脑MRI（用于灰质体积测量）、18F-FP-CIT PET（用于纹状体DAT可用性评估）以及运动和认知评估。在探索性步态相关相关性分析后，采用因果中介分析检验神经影像生物标志物对步态参数的影响是否由认知或运动症状严重程度介导。 结果：共纳入122例初发PD患者（平均年龄69.66岁；女性占45.90%）和177例健康对照（平均年龄72.07岁；女性占51.41%）。与健康对照相比，PD患者步速较慢、步长/步幅较短、摆动相和单支撑相时间减少、双支撑相时间增加，且在多个步态域中离散度更大。边缘系统相关灰质体积与步长/步幅及时相组成相关，这些关联主要由整体认知介导（代表步幅的ACME [95% CI]：后扣带皮层，1.9559 [0.5606-4.2238]；海马，3.6722 [1.0707-8.2118]；丘脑，2.8794 [0.0408-7.2535]；杏仁核，4.9696 [1.8241-10.3405]；中介比例19%-50%）。较低的壳核DAT可用性与较长的站立相时间和双支撑相时间变异相关，而较低的尾状核DAT可用性与较长的摆动相和单支撑相时间以及时相参数改变相关。这些关联未显著受运动迟缓/强直评分中介；直接效应仍显著（ADE [95% CI]：尾状核-摆动时间，-0.0237 [-0.0428至-0.0086]；壳核-双支撑相时间变异，-2.0249 [-3.1445至-0.8835]）。 讨论：这些结果支持初发PD患者步态调节的双通路模型：纹状体多巴胺能去神经支配直接影响步态节律性，而边缘系统萎缩通过直接通路和认知介导通路影响步态。本队列中患者均未接受药物治疗，可能限制其向更广泛PD谱系的外推性。

背景与目的：越来越多的证据表明，认知功能下降是特发性震颤（ET）的特征之一。然而，关于其向轻度认知障碍（MCI）和痴呆的患病率、发病率及年转化率的研究数据有限，且结果存在异质性。 方法：将患有ET的老年人纳入一项前瞻性纵向认知功能研究。研究对象为全国性招募，参与者分布于美国43个州。在基线时及后续18、36、56、72和90个月的随访中（中位观察时间=4.7年，最长=7.5年），于参与者家中进行全面的神经心理学测试。基于每次访视时的详细评估，由专家共识将参与者的认知状态诊断为正常认知（NC）、MCI或痴呆。计算MCI和痴呆的患病率、发病率及年转化率。此外，我们对相关文献进行了系统回顾，并随后进行荟萃分析，得出患病率、发病率和年转化率的汇总估计值以进行比较。 结果：共纳入350名参与者，基线平均年龄为79.6岁，女性占60.6%。MCI和痴呆的累积患病率分别为22.0%（95%置信区间[CI]=18.0-26.6）和14.6%（95% CI=11.3-18.7），累积发病率分别为12.9%（95% CI=9.3-17.6）和10.2%（95% CI=7.2-14.2），从MCI向痴呆的年平均转化比例为13.8%。这些值的汇总估计来自对ET队列、普通人群队列和帕金森病（PD）队列的现有研究及本数据的荟萃分析。总体而言，ET中MCI和痴呆的负担显著高于普通人群，但低于PD患者。 讨论：本数据记录了迄今为止最大样本中ET认知功能下降的纵向轨迹。无论是单独分析结果，还是与现有文献数据相结合，ET中MCI和痴呆的发生率均高于同龄普通人群，但低于同龄PD患者。

背景：帕金森病（PD）是一种以α-突触核蛋白病理性聚集和多巴胺能神经元选择性丢失为特征的进行性神经退行性疾病。涉及microRNA调控蛋白质稳态的分子机制仍不完全清楚。 方法：我们整合了单细胞RNA测序、miRNA测序、批量RNA测序、加权基因共表达网络分析（WGCNA）及多源加权数据整合，以筛选关键miRNA和核心基因模块。通过ELISA检测TH、DAT、SNCA和LRRK2，以及免疫荧光检测TUJ1和MAP2，在MPP+诱导的SH-SY5Y PD细胞模型中验证了候选miRNA组合。 结果：鉴定出6种miRNA（miR-194-5p、miR-95-3p、miR-1303、miR-889-3p、miR-6506-5p、miR-1287-5p）。它们的联合转染使细胞活力恢复至约98%，逆转了PD样形态，使SNCA降低约46%、LRRK2降低约51%，TH恢复约4.4倍、DAT恢复约3.6倍，并诱导了神经元命运转变。 结论：该六种miRNA组合可调节多种PD相关蛋白，在体外逆转PD样细胞表型，并诱导神经元样标志物表达，为开发潜在的针对PD的蛋白靶向治疗策略提供了初步基础。