神经科学数字化 · 每日文献学习

脂质纳米颗粒（LNP）递送的信使RNA（mRNA）疗法以空前的速度从概念走向临床，但其在神经退行性疾病中的应用前景仍未得到充分开发。目前，阿尔茨海默病、帕金森病和肌萎缩侧索硬化等难治性年龄相关蛋白病亟需兼具分子精准性与可规模化生产的新型疗法。本综述梳理了工程化LNP的最新进展，这些LNP能够穿越血脑屏障（BBB）、逃逸先天免疫监视，并在衰老大脑中实现细胞选择性表达。我们重点介绍了新兴化学策略，包括BBB穿梭可电离脂质、肽功能化外壳以及去肝脏靶向制剂，这些策略在动物模型中实现了对中枢神经系统（CNS）的全身性或微创递送。尽管尚无CNS靶向的mRNA-LNP进入临床试验，但针对罕见代谢疾病的首次人体研究已显示出良好的安全性、可生产性和持久的蛋白质替代效果。借鉴COVID-19 mRNA疫苗及 ongoing 肝脏靶向项目的经验，我们勾勒出脑部应用的转化路线图。本综述严格评估的主要障碍包括：衰老神经元中高效的内体逃逸、衰老BBB的异质性、慢性给药免疫原性，以及下一代脂质的规模化合成。最后，我们提出设计规则和分析标准，以填补表达持久性与年龄相关BBB改变方面的关键知识空白。综合而言，这些见解为工程化mRNA-LNP疗法铺平了道路，以应对全球人口老龄化中日益加重的神经退行性疾病负担。

人类黑质（SN）是多巴胺能信号传导的中枢枢纽，也是帕金森病（PD）病理变化的关键部位。然而，其在人类个体内部的功能组织尚不清楚。为了填补这一知识空白，我们在此对来自四个独立数据集的1000多名参与者应用了连接拓扑映射方法分析黑质。我们识别出黑质内功能组织的两个主要梯度或轴——一个为内侧-外侧轴，另一个为后侧-前侧轴——每个轴均表现出独特的转录组、行为和病理学关联。具体而言，内侧-外侧梯度与运动及执行功能、衰老以及帕金森病和阿尔茨海默病（AD）中的α-突触核蛋白病理相关。相比之下，后侧-前侧梯度在所有队列中与记忆、焦虑、抑郁及其他神经精神症状相关。我们发现梯度特异性的基因表达谱、神经递质图谱和脑脊液生物标志物关联，进一步支持了它们的神经生物学差异。综上，这些结果揭示了一种双梯度结构，反映了黑质的功能异质性，并提供了基于行为和病理学的新标志物，用于在衰老、帕金森病和阿尔茨海默病中对神经退行性疾病风险进行分层。

今年的拉斯克~布隆伯格公共服务奖表彰了迈克尔·J·福克斯的独特成就。他将自己一生中的大部分时间奉献给了征服帕金森病（PD）的慈善事业，这是一种进行性神经退行性疾病，困扰着全球数百万患者。在年仅29岁被诊断为帕金森病后仅几年，福克斯便从他在演艺事业上的巨大成功——【在《回到未来》三部曲（1985-1989）中担任主角，以及在美国全国广播公司（NBC）热播情景喜剧《亲情纽带》（1982-1989）中的出演】——部分转向创建迈克尔·J·福克斯基金会（MJFF）。福克斯的奉献与正直改变了帕金森病临床与基础科学研究的格局，并帮助塑造了公共政策，每年为寻找更有效疗法筹集私人（4亿美元）和政府（2.55亿美元）资金支持。自帕金森病首次被描述以来的200年间，尽管近几十年来开展了大量临床工作，但仅开发出少数几种疗法来缓解这一运动障碍的某些方面。这些治疗方法——尤其是多巴胺替代疗法和激动剂药物的开发，以及脑深部电刺激这一神经外科手术——为数百万患者提供了数十年有限的症状缓解，但并未带来能够改变疾病进展轨迹的持久疗法。如今，在福克斯与帕金森病个人抗争进入第四个十年之际，他和MJFF正站在发现与临床试验的门槛上，这些试验有望带来针对疾病根本原因的疗法。

背景：脊髓小脑性共济失调19/22型（SCA19/22）是一种罕见的常染色体显性神经退行性疾病，由编码K_V4.3钾通道的KCND3基因变异引起。虽然大多数致病性变异导致功能丧失（LOF），但此前未在通道的选择性过滤器（离子选择性的关键结构域）中发现致病性变异。 目的：阐明单卵双胞胎中严重早发性小脑性共济失调和神经发育障碍的遗传原因及功能性LOF机制。 方法：我们对表现为早发性小脑性共济失调、发育迟缓和认知障碍的双胞胎进行了评估。全外显子组测序（WES）鉴定出KCND3 c.1103T>C（p.L368P）变异。通过HEK293T细胞蛋白表达、非洲爪蟾卵母细胞电生理学和结构同源建模评估功能影响。 结果：WES鉴定了选择性过滤器序列“TLGYG”中的一个杂合de novo p.L368P变异。建模预测孔道半径减小，阻断钾离子通透。生化分析显示蛋白表达显著降低且运输受损。电生理记录证实钾电流完全缺失，并对野生型K_V4.3电流产生强烈的显性负效应。临床上，双胞胎表现为严重智力障碍、发育迟缓和伴有脑桥变平的小脑萎缩，无癫痫。 结论：在K_V4.3选择性过滤器中鉴定出首个致病性变异，凸显了该结构域在通道蛋白稳态和离子传导中的关键作用。p.L368P变异产生显著的功能缺失表型，并拓宽了SCA19/22的临床谱系，表明过滤器结构完整性是疾病严重程度的关键决定因素。© 2026 International Parkinson and Movement Disorder Society.

时间干涉（TI）刺激是一种新兴的非侵入性神经调控方法，能够选择性靶向深部脑结构，但其在帕金森病（PD）中的治疗效果和潜在机制仍不清楚。在此，我们评估了MPTP诱导的PD小鼠模型中纹状体TI刺激的作用。使用2和2.02 kHz载波频率、20 Hz偏移频率和150 μA电流的TI刺激，每天给予10分钟，并伴有30秒的渐升和渐降时间，连续进行7天或14天。我们发现，TI刺激显著减少了运动缺陷，且在刺激14天后观察到更大的行为获益，同时减轻了多巴胺能神经变性和α-突触核蛋白积聚。此外，TI刺激改善了线粒体稳态的多个方面，包括线粒体形态和动力学、PINK1/Parkin介导的线粒体自噬、复合物I活性以及线粒体依赖性凋亡信号。重要的是，Mdivi-1的药理学抑制在很大程度上减弱了TI刺激的行为、神经病理和线粒体效应，提示线粒体质量控制通路可能参与TI相关的神经保护。综上，这些发现表明纹状体TI刺激可改善帕金森病小鼠的运动障碍并发挥神经保护作用，同时伴有线粒体稳态的改善，支持TI刺激作为PD的一种有前景的非侵入性治疗策略。

背景：帕金森病（PD）与多种非运动症状（NMS）相关，包括抑郁、焦虑、快感缺失、双相谱系特征及冲动-强迫行为（ICBs），这些症状显著损害生活质量。尽管这些领域可能共享多巴胺能和额叶-纹状体机制，但通常被分开研究。本研究采用跨诊断、以人为中心的方法，识别PD中具有临床意义的NMS表型。 方法：本横断面研究纳入来自两个大学医学中心的126名无痴呆诊断的PD患者，完成了ICBs、冲动性、快感缺失、抑郁、焦虑及双相谱系症状的验证性评估。对标准化变量进行K均值聚类，并使用多种稳定性指标评估聚类有效性。 结果：四聚类方案显示出最佳有效性，识别出低症状型（44.3%）、中度内化型（29.4%）、双相-冲动型（16.7%）和重度内化-冲动型（9.5%）四种表型。各聚类在抑郁、焦虑、快感缺失、双相谱系症状、ICBs及冲动性方面存在显著差异。双相-冲动组显著更年轻，而中度内化型则年龄较大且以女性为主。重度内化-冲动型显示出最高的精神科负担、运动严重程度、疾病分期、多巴胺能治疗负荷及金刚烷胺使用率。各聚类在整体认知表现上无显著差异。 结论：这些发现支持PD中的跨诊断模型，即情感失调和冲动性与疾病相关因素相互作用，形成不同的神经精神表型。识别这些表型可能有助于早期发现易感患者，并在单纯多巴胺能框架之外制定更个体化的神经精神管理策略。

错误折叠和聚集蛋白的出现是众多神经退行性疾病（包括阿尔茨海默病和帕金森病）的病理学标志。睡眠中断被认为可促进这些病理过程，并且是神经退行性疾病中常见的早期特征。突触核蛋白病是一类以α-突触核蛋白聚集物存在为特征的神经退行性疾病亚类，这些聚集物不仅可能增强细胞死亡，还可能通过在其他细胞中诱发形成新的聚集物而促进疾病进展。驱动聚集物在细胞间传播的机制仍不清楚。我们提出，睡眠活跃期类淋巴功能的破坏——由血管周围水通道蛋白-4精准定位的丧失引起——会抑制α-突触核蛋白的清除，并促进α-突触核蛋白的传播和播种。我们检测了人死后额叶皮层，发现新皮层α-突触核蛋白病理与整个灰质中水通道蛋白-4的错定位相关。利用缺乏衔接蛋白α-肌养蛋白结合蛋白的转基因小鼠模型，我们观察到血管周围水通道蛋白-4定位的丧失会损害α-突触核蛋白从组织间隙到脑脊液的类淋巴清除功能。利用预形成纤维注射的α-突触核蛋白传播小鼠模型，我们观察到血管周围水通道蛋白-4定位的丧失会增加α-突触核蛋白聚集物。我们的结果表明，α-突触核蛋白的清除和传播由类淋巴功能介导，并且在人类突触核蛋白病中观察到的水通道蛋白-4错定位可能促进路易体痴呆和帕金森病等疾病中路易体病理的发生与发展。

大规模网络活动的动态调节是认知过程所固有的，而在帕金森病中这一调节受到破坏。丘脑底核深部脑刺激可改善或恶化认知功能，尤其是执行功能，而这些效应在急性参数优化过程中往往未被察觉。这凸显了需要更长的刺激周期，并对潜在皮层机制进行更深入的研究，而目前这些机制仍未得到充分探索。本研究是一项前瞻性临床试验，纳入十九名帕金森病患者，在术前停药的基线和深部脑刺激植入后6个月进行评估。在基线和刺激条件下的随访评估中，使用脑电图记录与言语和视空间工作记忆任务相关的大脑活动。随访评估采用随机、双盲、交叉设计，在全向或定向刺激各3周的周期后进行。在群体水平上，无论刺激条件如何，术后言语和视空间工作记忆任务的平均表现均保持稳定。然而，在个体水平上，基线时较高的α和β功率与随访时较慢的视空间工作记忆反应时间相关。此外，随访期间刺激状态下θ和β功率的降低分别与任务中更好的言语工作记忆准确性以及相较于基线的改善相关。这些发现提示，任务相关脑电图可能为丘脑底核深部脑刺激后个体工作记忆轨迹提供候选生理标志物。振荡性脑活动可能有助于表征超出运动结局的刺激相关认知变异性，但这些探索性发现需要在更大队列中得到验证，才能为刺激编程或闭环治疗策略提供信息。注册：ClinicalTrials.gov：NCT03548506。

非人灵长类动物（NHPs）为研究大脑衰老与神经退行性疾病背后的神经机制提供了不可或缺的转化平台。其神经解剖结构、皮层复杂度及认知能力与人类高度相似，可实现啮齿类动物模型无法达到的实验精度。脑电图（EEG）提供了一种非侵入性监测神经元群体活动的方法，具有高时间分辨率，能够捕捉在衰老过程中及病理状态下出现的振荡模式和连接性变化。在人类中，这些测量已揭示了主导频带、网络同步性和事件相关电位的改变，这些改变可作为认知衰退的候选生物标志物。将EEG扩展至NHP模型，使我们能够在与人脑高度相似的大脑中直接检验机制性假说并评估治疗干预措施。我们强调研究层面的实例和定量锚点，包括频带范围及跨衰老和神经退行性疾病模型中EEG变化的方向。近期研究已将EEG在NHP中的应用拓展至纵向研究、侵入性/非侵入性信号比较，以及与其他模态的整合，包括脑磁图（MEG）、功能磁共振成像（fMRI）、功能性近红外光谱（fNIRS）和侵入性电生理记录。此外，将EEG与神经调控技术（如经颅磁刺激（TMS）、经颅直流电和交流电刺激（tDCS、tACS）、时间干涉（TI）刺激及经颅聚焦超声（tFUS））相结合，为因果性探究和调节网络功能提供了框架。本综述综合了NHP中的EEG方法学，考察了其在正常衰老、阿尔茨海默病和帕金森病模型中的应用，并讨论了多模态整合、神经调控策略、伦理考量及对人类神经科学的转化意义。各章节围绕五个相互关联的目标组织：确立灵长类动物EEG测量的有效性，总结衰老及疾病相关EEG特征，将EEG与影像学及侵入性记录相结合，利用刺激检验因果关系，以及将生物标志物和干预措施转化至人类研究。

认知障碍是帕金森综合征和帕金森病中最常见的非运动症状之一，其范围从主观主诉到痴呆。尽管已有多种预测因素被描述，但其预后意义仍不确定。本研究旨在探讨临床特征与痴呆风险之间的预测关联，并确定基于人群的偶发性帕金森综合征队列中痴呆的发病率。利用罗切斯特流行病学项目记录链接系统识别1991年至2020年间发病的帕金森综合征患者。排除运动症状出现前已有认知障碍或合并阿尔茨海默病的受试者。痴呆和轻度认知障碍的诊断通过神经心理学测试或简短认知筛查确定。痴呆的发生采用Cox比例风险回归模型评估。在调整后的Cox模型中分别估计痴呆与各危险因素之间的关联。所有危险因素也纳入最小绝对收缩和选择算子惩罚多变量Cox模型。共纳入1104例患者：随访期间153例（13.9%）发展为轻度认知障碍，543例（49.2%）发展为痴呆。痴呆的累积发病率在5年时为30.3%，10年时为48.6%，15年时为61.4%，20年时为69.3%，表明相当一部分患者在长期随访后仍未发生痴呆。大多数痴呆患者为男性（61.5%），发病年龄较大与痴呆风险相关（风险比[HR]=1.32，每增加5岁P<0.001）。在惩罚模型中，姿势反射受损患者的痴呆风险显著升高（HR=1.26，P=0.014），这与运动不能-强直型为主的帕金森综合征预后较差一致。眼球运动异常，包括眼球活动范围减小（HR=1.86，P<0.001）和平滑追踪改变（HR=1.34，P=0.024），也与痴呆相关。非运动症状，包括快速眼动睡眠行为障碍（HR=1.51，P<0.001）、体位性低血压（HR=1.30，P=0.009）和便秘（HR=1.24，P=0.022），与痴呆风险相关，支持非多巴胺能和中枢自主神经通路在认知衰退中的潜在作用。这些发现在帕金森病/帕金森病痴呆组中基本得到证实，该组中77例（13.5%）发展为轻度认知障碍，249例（43.5%）发展为痴呆。在这些患者中，平滑追踪改变、眼球活动范围减小、体位性低血压和便秘与痴呆相关。